Mit dem Amtsantritt von Abt Leonhard Frank 1614 erlebte Oberzell seinen ersten Aufschwung. Er kümmerte sich um die Klostergebäude und ließ die Konventskirche ausbessern und wölben.

Als im Dreißigjährigen Krieg (1618-1648) die protestantischen Schweden in das katholische Würzburg einfielen, floh Abt Leonhard wie viele andere Prälaten aus der Region. Er blieb bis Dezember 1634 im Exil und kehrte dann in die zerstörte Abtei zurück. Nach dem Ende der schwedischen Herrschaft trieb Abt Leonhard den Wiederaufbau der in Mitleidenschaft gezogenen Klostergebäude voran. Nur noch sechs Priester lebten um 1640 im Oberzeller Prämonstratenser-Konvent. Alle Vorräte mitsamt der Bibliothek wurden weggeschafft, das Kloster weltlichen Verwaltern unterstellt und sämtliche Einkünfte den Offizieren des schwedischen Heeres als Ehrensold überlassen. Der Orden konnte die Kriegsfolgen nur langsam überwinden.

Nach Abt Leonhard übernahm Gottfried Bischof die Leitung in Oberzell. Die Abtei erholte sich langsam. Abt Gottfried förderte vor allem die wissenschaftliche Tätigkeit seiner Brüder. Er gründete sogar ein Studienkolleg, um den Männern ein Universitätsstudium zu ermöglichen. Im 17. und 18. Jahrhundert brachte das Kloster Oberzell eine Reihe Gelehrter hervor, die vor allem auf mathematisch-naturwissenschaftlichem Gebiet einen guten Ruf hatten. Aber auch Oberzeller Kanzelredner und Theologen waren über die Klostermauern hinaus bekannt und beliebt – einer von ihnen war Abt Oswald Loschert, der in ganz Mainfranken als bedeutender Wissenschaftler galt. Oberzell erreichte in dieser Zeit den Höhepunkt seines Glanzes, das zeigte sich auch in der Bautätigkeit. 1798, kurz vor der Säkularisation, lebten 57 Patres und zwei Laienbrüder in der Abtei Oberzell.